Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto un mecanismo que regula la diferenciación de las células que integran la mayor parte de la epidermis, los queratinocitos, y sugieren que este mecanismo podría estar implicado en el cáncer de piel. La proteína identificada, la Fra-2 —cuya función, hasta ahora, se desconocía—, parecer ser un elemento clave en la diferenciación de los queratinocitos: si Fra-2 no está activada, no hay diferenciación y, por tanto, la piel no termina de formarse.

El trabajo, cuya primera autora es Stefanie Wurm y que ha sido dirigido por Erwin Wagner, jefe del programa Fundación BBVA-CNIO de Biología Celular del Cáncer, se publica en la revista Genes & Development. Los queratinocitos humanos viven alrededor de un mes, y en ese periodo pasan por toda una serie de cambios relacionados con las distintas funciones que cumplen durante su viaje desde la capa más profunda de la epidermis, donde nacen, hasta la superficie con la que nuestro cuerpo toca el exterior.

En términos técnicos, esta evolución de los queratinocitos se llama diferenciación. Como escriben los autores, “en la epidermis, la inducción de la diferenciación de los queratinocitos es esencial para la adquisición de la función de barrera de la piel, así como para la homeostasis [la estabilidad] del tejido”.

En los últimos años se ha ido desentrañando el bosque de señales bioquímicas implicadas en las transformaciones de los queratinocitos y por ende en la formación de la epidermis. Hoy se sabe que el proceso está dirigido por una plétora de genes localizados en el llamado Epidermal Differentiation Complex (EDC). A su vez, la expresión de estos genes está regulada por la interacción coordinada de las señales bioquímicas que envían pequeñas proteínas, como los factores de transcripción.

Una función clave

El trabajo que ahora se publica muestra que Fra-2, uno de esos factores de transcripción, cumple un papel regulador clave. “Con la ayuda de modelos específicos de ratón demostramos que con la expresión de Fra-2 en los queratinocitos inducimos también la expresión de los genes en el EDC”, escriben los autores.

Por el contrario, basta la pérdida de Fra-2 en los queratinocitos de la capa suprabasal para provocar defectos que impiden el correcto funcionamiento de la piel como barrera, debido a que se ha reducido la expresión de los genes EDC. Se halla incluso una posible relación con el cáncer. En ratones propensos a desarrollar tumores de piel benignos —papilomas—, el riesgo de que esto ocurriera se redujo al activar Fra-2. Los autores lo atribuyen a que Fra-2 induce la diferenciación precoz de los queratinocitos cancerígenos.

Otra de las novedades tiene que ver con la forma en que tiene lugar la regulación de Fra-2. El trabajo revela que la activación o no de este factor de transcripción depende de las modificaciones químicas que sufre por su interacción con las enzimas Ezh2 y ERK1/2, que acaban funcionando como un auténtico interruptor de Fra-2. Este método de activación no se conocía, y los investigadores quieren ahora estudiar si interviene también en otros procesos.

“Describimos una nueva interacción de Fra-2 con Ezh2”, explica Stefanie Wurm. “Usando técnicas de espectroscopía de masas identificamos una nueva modificación postranslacional de Fra-2: cuando es metilada por Ezh2 [la metilación es una modificación química por la que la molécula gana un grupo metilo], Fra-2 permanece inactiva en las células basales, y cuando es fosforilada por ERK1/2 [adición de un grupo fosfato], se vuelve activa de nuevo”.

Este hallazgo abre nuevas vías para explorar “si este interruptor es un mecanismo general para activar factores de transcripción”, prosigue Wurm. “También queremos estudiar si la inhibición de Ezh2 puede ser una estrategia terapéutica valiosa contra las enfermedades de la piel relacionadas con fallos en la diferenciación de los queratinocitos”.