Un estudio de la Universidad de Ginebra que ha contado con la participación del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, explica cómo la presencia de un tercer cromosoma 21 puede influir la expresión de otros genes en el genoma, causando una variedad de patologías. El trabajo, que publica Nature, arroja luz sobre el mecanismo responsable de muchos síntomas asociados al síndrome de Down, que sigue sin entenderse por completo a pesar de las numerosas investigaciones realizadas.

La hipótesis del "desequilibrio de la dosis génica" plantea que la presencia de un tercer cromosoma 21 puede influir la expresión de otros genes en el genoma, dado que este material extra puede interrumpir el proceso de descodificación de la información en los genes y, de esta manera, modificar las funciones celulares normales. A partir de esta hipótesis, diversos grupos de investigación han intentado, sin éxito hasta el momento, identificar los cambios en la expresión génica en las células con trisomía y relacionarlos con los síntomas de los pacientes.

Como la expresión de los genes es diferente en cada persona, es muy difícil discernir entre los cambios exclusivamente relacionados con la trisomía 21 y aquellos debidos a la variación natural entre individuos.

El laboratorio dirigido por Stylianos Antonarakis, de la Universidad de Ginebra, estudió el caso de unos gemelos con la misma composición genética en el que uno de ellos presentaba una copia extra del cromosoma 21. Para comparar los diferentes niveles de expresión génica entre los gemelos, los investigadores utilizaron las últimas herramientas biotecnológicas disponibles, como, por ejemplo, las técnicas de secuenciación de alto rendimiento, en colaboración con diversos laboratorios de Estrasburgo, Seattle, Ámsterdam y el CRG.

De esta manera, eliminaron el efecto de las variaciones entre los individuos y lograron identificar aquellos cambios ocasionados exclusivamente por la trisomía 21. Los investigadores han señalado que la expresión de los genes localizados en otros cromosomas (fuera del cromosoma 21) era bastante diferente en las células trisómicas. "El resultado fue una verdadera sorpresa; esto sugiere que un pequeño cromosoma tiene una gran influencia en el resto del genoma", ha afirmado Audrey Letourneau, una de las autoras del estudio.

En términos generales, los cromosomas están divididos en dominios que contienen genes con una similar producción de ARN, la molécula encargada de transmitir la información del AND antes de que esta información se convierta en proteínas. En el caso del gemelo con trisomía 21, los dominios se expresaban a diferentes niveles (a veces mucho y otras poco), en comparación con el gemelo sano.

Al comparar los resultados obtenidos con datos publicados anteriormente por otras investigaciones, los científicos de UNIGE encontraron que la organización de este cromosoma se correlaciona con la posición del AND en el núcleo de la célula. Así, los dominios sobreexpresados en el gemelo con trisomía, corresponden con las regiones del AND que se sabe son las primeras en interactuar con la periferia del núcleo.

Cambios en todo el genoma

El estudio muestra por primera vez que la posición del AND en el núcleo, o las características bioquímicas de las interacciones entre AND y proteínas en las células con trisomía, se modifican, ocasionando así cambios en los patrones de expresión génica. Según el coautor Federico Santoni, "estos cambios no ocurren sólo en el cromosoma 21, sino en todo el genoma, y la presencia de solo un 1% de material cromosómico extra modifica la función de todos el genoma e interrumpe el equilibrio de la expresión de los genes".

"Si pudiéramos hacer una analogía con el cambio climático, sólo con que la temperatura del planeta aumente en 1 o 2 grados, en los trópicos lloverá mucho menos y en las zonas templadas mucho mas. El equilibrio completo del clima en el planeta puede ser modificado por un elemento muy pequeño", ha concluido Antonarakis.